7月30日訊　近幾年，全球多肽藥物市場(chǎng)整體處于發(fā)展上升期，市場(chǎng)規(guī)模復(fù)合增速達(dá)12%以上，市場(chǎng)規(guī)模接近200億美元。據(jù)咨詢(xún)機(jī)構(gòu)Transparency Market Research發(fā)布的報(bào)告，到2020年，全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到237億美元。多肽藥物也成為新藥研發(fā)的重要方向之一。

多肽類(lèi)似物是研發(fā)熱點(diǎn)

多肽通常指不超過(guò)50個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽鏈，介于小分子化藥（分子量<500）和蛋白藥物（分子量>5000）之間。因?yàn)槎嚯脑跈C(jī)體內(nèi)作為信號(hào)分子參與眾多生理功能，所以多肽藥物往往充當(dāng)替代療法的角色，以彌補(bǔ)內(nèi)源性多肽激素水平的缺乏。

從早期自動(dòng)物組織中分離提取到現(xiàn)代人工合成，多肽藥物已獲得普遍認(rèn)可并廣泛應(yīng)用于臨床。

一直以來(lái)，天然多肽的研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量較少，但醫(yī)藥行業(yè)對(duì)多肽類(lèi)似物的研發(fā)熱情始終不減，尤其是異源多肽，自2000年至今研發(fā)數(shù)量不斷攀升，這也從側(cè)面反映出多肽合成技術(shù)的發(fā)展與變遷。

多肽合成（肽鏈合成）的本質(zhì)是將氨基酸單位按天然氨基酸的結(jié)構(gòu)規(guī)律排列起來(lái)。為合成特定順序的多肽，只能采用定向多肽合成法，即先用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)保護(hù)不需要反應(yīng)的氨基或羧基，再進(jìn)行連接反應(yīng)。目前多肽合成方法主要是化學(xué)合成法和生物合成法，化學(xué)合成法主要有固相合成法和液相合成法，生物合成法主要有發(fā)酵法、酶解法等。隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，以DNA重組技術(shù)為主導(dǎo)的基因工程法也被應(yīng)用于多肽的合成。

20世紀(jì)80年代，幾乎所有處在臨床試驗(yàn)階段的多肽長(zhǎng)度都少于10個(gè)氨基酸。此后10年中，多肽平均長(zhǎng)度逐漸增加，這主要得益于多肽合成技術(shù)的不斷成熟和完善。目前長(zhǎng)度達(dá)40個(gè)氨基酸的長(zhǎng)肽鏈也能成功研發(fā)，表明肽鏈長(zhǎng)度不再是多肽藥物研發(fā)的難點(diǎn)。

多肽藥物的優(yōu)缺點(diǎn)

從天然提取到人工合成，多肽作為一種新藥，在臨床應(yīng)用和生產(chǎn)制備方式上均顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。在臨床上，多肽藥物與重組蛋白藥物、單抗藥物類(lèi)似，具有特異性強(qiáng)、療效好等優(yōu)勢(shì)；在生產(chǎn)制備方式上，多肽藥物接近小分子化藥，具有純度高、質(zhì)量可控且結(jié)構(gòu)容易確定等特點(diǎn)，所以目前多肽治療已被認(rèn)為是具有高選擇性、有效且相對(duì)安全的潛在療法。

雖然多肽治療前景美好，但該療法也并非完美無(wú)缺。由于多肽酶的存在，導(dǎo)致多肽激素的半衰期通常較短，這種不穩(wěn)定性為藥物研發(fā)和臨床治療帶來(lái)負(fù)面影響。多肽藥物的另一項(xiàng)技術(shù)瓶頸是口服利用率不高。

為克服上述技術(shù)難題，近年來(lái)一種新型的多肽合成策略應(yīng)運(yùn)而生。科研人員通過(guò)采取調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)特征、修飾氨基酸骨架、摻入非天然氨基酸、共軛聯(lián)結(jié)延長(zhǎng)半衰期的基團(tuán)、改善溶解度等措施，降低多肽藥物的注射頻率并提高其穩(wěn)定性和其他物理性質(zhì)。

其中，共軛聯(lián)結(jié)基團(tuán)已成為改變多肽藥物性質(zhì)的重要手段。從2010年起，全球約有30%處在臨床試驗(yàn)階段的多肽藥物是結(jié)合物，比如與聚乙二醇、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等結(jié)構(gòu)偶聯(lián)。研究證明，綴合Fc片段能延長(zhǎng)多肽半衰期，多肽藥物偶聯(lián)物還能用作細(xì)胞毒性劑的有效載荷和傳遞物（部分常見(jiàn)多肽藥物偶聯(lián)物見(jiàn)表）。