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“預(yù)BE”成高頻詞,這些誤區(qū)要避開!

2016年6月24日

  在仿制藥一致性評價的重壓下,“預(yù)BE”這個詞最近被頻繁提起。

  預(yù)BE,顧名思義就是正式做生物等效性(BE)試驗之前所做的。但具體是什么呢?預(yù)BE在中國做得還比較少,不少人對這個詞還比較陌生。甚至有人認(rèn)為,預(yù)BE就是在人體受試者身上做BE試驗前,先在動物身上做。真的是這樣嗎?

  與BE的唯一區(qū)別是例數(shù)

  FDA在2007年發(fā)布的《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮》中,有專門一段講述“預(yù)試驗”:“如果申辦者選擇進(jìn)行預(yù)試驗,可在進(jìn)行正式的BE研究之前在少數(shù)受試者中進(jìn)行預(yù)試驗”。此后,在2013年的《以藥動學(xué)為終點評價指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》(草案)中也有相關(guān)表述。

  這個“預(yù)試驗”就是現(xiàn)在討論的“預(yù)BE”。可見,即使是預(yù)BE,也是在“受試者”身上做的,只是數(shù)量會少一些。正如近日以色列梯瓦制藥副總裁童偉勤在同寫意論壇上所言:“預(yù)BE和BE怎么可以說是兩種不同的東西呢?他們就是一樣的東西,唯一的不同就是預(yù)BE做的例數(shù)少一些。”

  那么,這個“少一些”到底是少多少呢?

  相較于FDA對生物等效性試驗受試者例數(shù)的最低要求是24例,在CFDA發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中,并沒有對受試者例數(shù)做出明確規(guī)劃,只是要求“入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力”。此前的指導(dǎo)原則中則表示“口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗,一般為18~24例”。這是因為在交叉設(shè)計大多數(shù)藥物的生物等效性試驗時,18~24例的樣本量可能足夠。不過,如果是平行設(shè)計,其受試者例數(shù)至少應(yīng)該是交叉設(shè)計要求的2倍。

  無論如何,預(yù)BE的受試者例數(shù)肯定會低于這個標(biāo)準(zhǔn)。那么,低到什么程度?2、3例?還是4、5例?

  關(guān)于這一點,也沒有一個非常明確的答案。不過,綜合相關(guān)研究,基本上6~12例之間會比較合理。因為如果例數(shù)多了,那就不是預(yù)試驗,而是正式BE了;而如果例數(shù)少了,雖然省錢,但變異度太大,并不能達(dá)到做預(yù)BE的目的。

  目的何在?調(diào)處方?定方案?

  那么,做預(yù)BE的目的到底是什么?提高BE的通過率?這是當(dāng)然的!但再具體些又是什么呢?

  有人提出,預(yù)BE可以用于處方篩選。在某種情況下,預(yù)BE確實有這樣的作用,那就是預(yù)BE試驗結(jié)果差異大到50%的話,兩個處方一定是有很大的差異。

  然而,如果是這個目的的話,那么代價可能有些太大了。無錫市人民醫(yī)院Ⅰ期臨床研究室主任賀晴曾在上述論壇中算了一筆賬:“預(yù)BE的時間周期很長,所有的臨床試驗都要通過倫理委員會,要招募,要至少兩個交叉,要分析、統(tǒng)計,這個過程最快也要兩三個月,有這個時間不如做好藥學(xué)研究!

  那么,到底應(yīng)該抱怎樣的目的來做預(yù)BE?

   “實際上,預(yù)BE可能是設(shè)計正式BE試驗的工具,更多用于設(shè)計合理的正式BE試驗方案,而不是矯正處方。”面對同一個問題,美國法明拉實驗室總裁兼首席科學(xué)家湯麗娟如是說。

  通過預(yù)BE,可以更合理地確定正式BE試驗中的許多參數(shù)。

  首先,通過預(yù)BE可以觀察個體內(nèi)的變異情況,通過這個決定正式BE的樣本量大小。

  其次,通過預(yù)BE可以確認(rèn)血中藥物濃度分析方法、采血時間、采樣量、時間間隔等。

  此外,雖說做BE的藥品在臨床應(yīng)該是比較安全的,但也有做BE時出現(xiàn)比較嚴(yán)重的臨床安全性問題的。因為病理狀態(tài)下,試驗藥品可能沒有問題,但BE的受試者是健康人,那么就可能有問題!氨热缇耦惖乃,對精神分裂癥患者是起始劑量的,正常人用了受不了。”賀晴舉了個例子。因此,預(yù)BE還可以更好地把握藥品安全性。

  所以,在四條曲線和預(yù)BE都做好之后,再開始正式BE,其一次通過率一般來說會更高。這也就是為什么說做預(yù)BE可以提高BE的通過率的原因。

來源(醫(yī)藥網(wǎng)) 作者(佚名)

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