2、由污染引入的風(fēng)險(xiǎn)

原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來(lái)亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實(shí)例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來(lái)源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類雜質(zhì)的潛在原因。

3、降解產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)

某些藥物本身會(huì)降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會(huì)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

3.亞硝胺類雜質(zhì)事件回顧

“纈沙坦事件”始于2018年6月15日，華海藥業(yè)在對(duì)其纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為NDMA，隨后主動(dòng)向國(guó)家藥監(jiān)局、歐洲藥品管理局、美國(guó)FDA等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告。

隨后在2018年7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布召回公告稱，正在審查含有纈沙坦活性物質(zhì)的藥物。這次審查，是因?yàn)槿A海藥業(yè)在提供給歐洲市場(chǎng)的部分纈沙坦制劑的原料藥中意外發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)亞硝基二甲胺（NDMA）。

2018年7月29日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布通知，介紹浙江華海藥業(yè)股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)有關(guān)情況，并要求有關(guān)藥企召回纈沙坦產(chǎn)品。

隨著“纈沙坦事件”開始發(fā)酵，華海藥業(yè)多次針對(duì)此事件發(fā)布公告，并稱NDMA雜質(zhì)是使用公司現(xiàn)行注冊(cè)工藝正常生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的微量工藝雜質(zhì)，公司的工藝變更均經(jīng)過各國(guó)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，在符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的前提下合規(guī)生產(chǎn)。

2019年9月13日，F(xiàn)DA警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA。2020年4月1日，美國(guó)FDA在公告中要求，生產(chǎn)商從市場(chǎng)上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品，原因在于FDA已確定有些雷尼替丁產(chǎn)品如果存貯在高于室溫的環(huán)境，其中的雜質(zhì)會(huì)隨存儲(chǔ)時(shí)間而增加，并且導(dǎo)致消費(fèi)者暴露于不可接受的雜質(zhì)水平中。

2020年4月30日，歐洲藥品管理局EMA發(fā)布文件，EMA人藥委員會(huì)（CHMP）建議停用所有歐盟境內(nèi)的雷尼替丁藥品，因?yàn)槌霈F(xiàn)低水平的NDMA雜質(zhì)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經(jīng)對(duì)雷尼替丁進(jìn)行召回。