在新政策環(huán)境及其產(chǎn)生的連鎖效應(yīng)下，原料藥企的全面升級迫在眉睫。

2017年11月30日，原CFDA關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號），要求有關(guān)企業(yè)或者單位可通過登記平臺按公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，待關(guān)聯(lián)藥品制劑提出注冊申請后一并審評。公告發(fā)布前已獲得批準文號的原料藥、藥用輔料和藥包材相關(guān)登記要求，將在登記平臺建立后另行通知。

在登記平臺建立的過渡期，藥審中心在門戶網(wǎng)站以表格方式對社會公示“原料藥登記數(shù)據(jù)”“藥用輔料登記數(shù)據(jù)”“藥包材登記數(shù)據(jù)”。以原料藥為例，原料藥登記資料主要內(nèi)容包括基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥的質(zhì)量控制、對照品、藥包材、穩(wěn)定性等。

同年12月4日，原CFDA辦公廳公開征求《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見稿）》意見（以下簡稱“征求意見稿”）。這意味著原料藥、藥用輔料及藥包材（以下簡稱“原輔包”）關(guān)聯(lián)審評審批制度的序幕即將拉開。

上市許可持有人責(zé)任大

[趨勢] 制劑質(zhì)控從嚴，對原輔包企提出新要求

根據(jù)“征求意見稿”，藥品上市許可持有人承擔(dān)制劑質(zhì)量的主體責(zé)任，建立以制劑為核心、以原輔包為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。這就要求藥品制劑上市許可持有人建立的質(zhì)量管理體系能涵蓋制劑全生命周期的質(zhì)量管理，對制劑所用的原輔包質(zhì)量能夠有效追溯，文件管理中必須要明晰原輔包來源、批次、生產(chǎn)、質(zhì)控和變更情況。

藥品制劑上市許可持有人需要和原輔包企業(yè)一同簽署“原輔包企業(yè)保證持續(xù)穩(wěn)定地供應(yīng)符合制劑質(zhì)量的原輔包產(chǎn)品的長期供貨/質(zhì)量保證協(xié)議”，原輔包企業(yè)提交必要信息以便評估和控制由原輔包引入制劑的質(zhì)量風(fēng)險。藥品制劑與原輔包不是同一申請人的，藥品制劑申請人的申報資料還要提供原輔包上市許可持有人或者企業(yè)的授權(quán)使用書，這要求藥品制劑上市許可持有人在原輔包的關(guān)聯(lián)合同中要有相關(guān)訴求。

藥品上市許可持有人還要對原輔包開展供應(yīng)商審計，從制劑全生命周期的質(zhì)量管理新理念出發(fā)，審計將要在研發(fā)階段前啟動。審計的內(nèi)容一般包括現(xiàn)場GMP考核、工廠廠商資質(zhì)審核和質(zhì)量體系文件審核、產(chǎn)品注冊文件和年度報告。值得關(guān)注的是，研發(fā)階段一些輔料所需的供應(yīng)量比較低，輔料供應(yīng)商未必愿意接受審計；此外，如果原輔包企業(yè)覺得藥品上市許可持有人有盜取資料的風(fēng)險，也有可能會拒絕合作。

隨著一致性評價法規(guī)對制劑的體外溶出速率、生物利用度和穩(wěn)定性要求不斷提高，粒徑大小若是影響溶出度、溶解度、生物利用度，制劑生產(chǎn)、穩(wěn)定性、含量均勻度，以及產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素，通常都要制定粒徑限度要求。在這種情況下，國內(nèi)的制劑企業(yè)通常選擇將壓力往上游傳遞，要求原料藥生產(chǎn)企業(yè)加強粒徑控制，特別是直接混合原輔料壓片工藝制劑對應(yīng)的原料藥，以往的過篩控制已不能滿足制劑生產(chǎn)企業(yè)的需求。