我國仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作于2016年3月重新開啟。隨著這項工作的進(jìn)展，被行業(yè)漠視多年的制劑的重要性終于被廣泛認(rèn)知。由于該項工作僅針對口服固體制劑，被荒廢許久的體外溶出度研究瞬間成為行業(yè)焦點(diǎn)。

這令筆者聯(lián)想到1997年日本藥監(jiān)局開展的《藥品品質(zhì)再評價工程（以下簡稱“工程”）》。由于兩國制藥行業(yè)發(fā)展史極為相似，出現(xiàn)的問題也如出一轍（部分已上市口服固體制劑安全無效），故該國作法與經(jīng)驗(yàn)值得我國效仿和借鑒。

為此，本文對工程總設(shè)計師青柳神男先生（時任日本國家藥品檢驗(yàn)所藥品部一室主任）于2002年8月發(fā)表的“日本版橙皮書”進(jìn)行翻譯和解讀。通過介紹“日本版橙皮書”的來龍去脈與發(fā)展歷程，深入闡述體外溶出、體內(nèi)BE和臨床療效三者間關(guān)系，并結(jié)合我國口服固體制劑仿制藥質(zhì)量評價進(jìn)行討論，以供同仁參考。

值得關(guān)注的是，“日本版橙皮書”收錄了經(jīng)“藥品品質(zhì)再評價工程”確認(rèn)與原研藥具有相同溶出行為的仿制藥品，還記載了溶出度試驗(yàn)法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、再評價進(jìn)展情況等信息；尤其是給出了參比制劑在各生理pH值的多條溶出曲線，這對于未來的品質(zhì)監(jiān)管和預(yù)測藥物在體內(nèi)吸收等諸多方面均提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。

筆者2003年8月-2004年2月曾在日本國家藥品檢驗(yàn)所藥品部進(jìn)修，師承青柳老師，系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了工程實(shí)施細(xì)節(jié)，并深切感受到日本官方的工作理念并非追求完美無缺和面面俱到，而是根據(jù)本國現(xiàn)狀與本土企業(yè)實(shí)際情況，制訂出因地制宜、活學(xué)活用的政策要求，從而實(shí)現(xiàn)在監(jiān)管框架下幫助和促進(jìn)企業(yè)發(fā)展，并且在專業(yè)上的運(yùn)用非常強(qiáng)調(diào)實(shí)用性和可操作性。

日美橙皮書的PK

日本版重視體外溶出度試驗(yàn)，美國版重視體內(nèi)BE試驗(yàn)

“美國版橙皮書”收錄了具有與原研藥體內(nèi)生物利用度相同的仿制藥；而“日本版橙皮書”則收錄了具有與原研藥體外溶出行為一致的仿制藥。

在口服固體制劑仿制藥質(zhì)量評價方面，日本官方主要有以下三個觀點(diǎn)：①只要體外溶出行為與原研藥一致，兩者的臨床療效就幾近一致；②溶出一致，生物等效性（BE）試驗(yàn)就幾乎沒有失敗的，所以BE試驗(yàn)在某種程度上甚至可忽略；③判斷仿制藥品質(zhì)的評價體系“溶出+BE試驗(yàn)=療效一致”，可以變成“溶出一致≈療效一致”。

而與之形成鮮明對比的是：美國FDA更看重體內(nèi)BE試驗(yàn)，對體外溶出不甚重視（但也許韜光養(yǎng)晦）。

橙皮書最早由美國FDA發(fā)行。由于封面為橙色，故人們習(xí)慣稱之為“橙皮書”，其全稱為“經(jīng)官方批準(zhǔn)的、臨床療效相同的藥品”。由于其中含有大量仿制藥，故只能通過不同的商品名來區(qū)分，但這些仿制藥均與原研藥進(jìn)行了BE試驗(yàn)驗(yàn)證。該書發(fā)行的目的是公布具有與原研藥臨床療效相同的仿制藥，從而促進(jìn)仿制藥使用，最終為降低患者醫(yī)療費(fèi)用和國家醫(yī)保支出做出貢獻(xiàn)。