理由2  彌補(bǔ)BE試驗(yàn)自身局限性

《日本橙皮書》指出，仿制藥的生物利用度與原研藥存在差別，主要是因政府批準(zhǔn)時(shí)所采用的評(píng)價(jià)法有問題。1980年前，日本國家局僅要求進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證血藥濃度一致性，但這無法保證人體內(nèi)生物利用度一致。1980年后，雖然要求將動(dòng)物改為人體，但并未要求企業(yè)進(jìn)行仿制制劑體外溶出行為與原研制劑的全面比較研究，因此可以說品質(zhì)監(jiān)管依然不夠充分，這主要是因?yàn)锽E試驗(yàn)自身存在的不足所致。

美國Hatch-Waxman法案推出BE試驗(yàn)時(shí)有1個(gè)核心前提：假設(shè)在健康人群中取得的生物等效性研究數(shù)據(jù)對(duì)患者是等同的。日本學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：在很多情形下該假設(shè)不成立，因年輕人體內(nèi)環(huán)境與中老年人相差甚遠(yuǎn)，但苦于倫理要求無法采用各年齡段、男女各半方式進(jìn)行BE試驗(yàn)；且試驗(yàn)費(fèi)用高昂、企業(yè)無法承受。因此，日本開創(chuàng)性地采用體外溶出評(píng)價(jià)手段來彌補(bǔ)BE試驗(yàn)的局限性。

此外，在日本，隨著老年化社會(huì)的進(jìn)展，胃酸缺乏人群日益增多。研究表明，pH值的變化將顯著影響藥物的生物利用度。這揭示出：必須要求企業(yè)在進(jìn)行仿制藥研發(fā)時(shí)進(jìn)行多介質(zhì)溶出行為的比較研究，且應(yīng)一致。

根據(jù)以上研究結(jié)論，1997年厚生省修訂了《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，要求仿制藥研發(fā)時(shí)必須進(jìn)行pH 1.0～7.0范圍的溶出行為比對(duì)研究，并應(yīng)一致。倘若出現(xiàn)不一致，其后的生物等效性試驗(yàn)必須采用胃酸缺乏人群或該藥物適應(yīng)癥人群作為BE試驗(yàn)受試者。通過該修訂，日本當(dāng)局便有信心保證，其批準(zhǔn)的仿制藥的質(zhì)量與原研藥出現(xiàn)臨床療效不一致的可能性幾乎不存在了。

另一種情況，如仿制“非那雄胺制劑”和“鹽酸坦索羅辛緩釋制劑”，倘若出現(xiàn)體外溶出行為不一致的某條溶出曲線，日本藥監(jiān)局會(huì)要求該仿制藥企業(yè)必須采用18～24位老年男性作為BE試驗(yàn)受試者，因?yàn)樵撍幍倪m應(yīng)癥僅針對(duì)此類人群。如此，日本仿制藥企業(yè)均極為務(wù)實(shí)地將各條溶出曲線做到一致后再來申報(bào)，此舉極大地促進(jìn)了該國制劑水平的提升。

理由3  替代已上市仿制藥再評(píng)價(jià)工作的“BE試驗(yàn)”

《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》修訂后，衍生出“已批準(zhǔn)上市的仿制藥按新評(píng)價(jià)法，若出現(xiàn)體外溶出行為與原研藥不一致現(xiàn)象，如何應(yīng)對(duì)”的新課題。為此，厚生省原安全科設(shè)立了“重新評(píng)估已上市藥物質(zhì)量”的研究課題與國家工程。

經(jīng)研究，日本發(fā)現(xiàn)很多已上市藥物的體外溶出行為與原研藥不一致，擔(dān)心這些藥物的體內(nèi)生物利用度在某類患者體內(nèi)也會(huì)與原研藥不一致，從而影響臨床療效。對(duì)此，日本專家組一致認(rèn)為：如采用人體BE試驗(yàn)對(duì)已上市大量藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià)，無論是時(shí)間、費(fèi)用和資源等諸多方面都面臨巨大挑戰(zhàn)，由此想到采用簡(jiǎn)單易行的溶出度試驗(yàn)來替代BE試驗(yàn)。與后者相比，前者可敏銳地揭示出不同來源制劑間的溶出行為是否一致，且一旦出現(xiàn)不一致，就極有可能出現(xiàn)在某類患者體內(nèi)生物利用度不一致的情況。